Résumé du sujet de recherche scientifique (court)

Sujet de recherche : Etude des leucémies myéloïdes aiguës pédiatriques réfractaires aux chimiothérapies conventionnelles et des sarcomes granulocytaires et autres formes de leucémies myéloïdes aiguës pédiatriques.

Dr. Med. Gabriel Levy and Prof. Stefan N. Constantinescu
Pôle SIGN, Institut de Duve, Université Catholique de Louvain
et Institut Ludwig de Recherche sur le Cancer de Bruxelles

En collaboration avec le Prof. Bénédicte Brichard et collègues du service d’onco-hématologie pédiatrique des Cliniques Universitaires Saint-Luc, Université Catholique de Louvain, Bruxelles

Les leucémies myéloïdes[1] aiguës (LMA) représentent 17 à 25 % des leucémies aiguës de l’enfant. Leur incidence est de sept cas par million d’enfants âgés de moins de 15 ans, et elles paraissent plus fréquentes chez les nourrissons de moins de un an, avec une incidence de 1,6 cas par 100000 et par an.

Les méthodes diagnostiques et thérapeutiques des LMA ont grandement progressé pendant les dernières décennies et la survie globale à 5 ans des LMA est à nos jours d’environ 70 %. Ce faisant, les 30 % restant répondent insuffisamment aux traitements et ne peuvent être guéris. Une compréhension plus approfondie des mécanismes moléculaires de l’oncogenèse[2] reste donc nécessaire pour ces patients et pourrait permettre l’introduction de thérapies ciblées et/ou de thérapies basées sur les réponses immunologiques dans le traitement des LMA.

De rares LMA pédiatriques se caractérisent par une atteinte extramédullaire, isolée ou conjointe à l’atteinte de la moelle osseuse. Ce type de manifestation est connu sous le nom de sarcome myéloïde (ou sarcome granuocytaire). Histologiquement, il s’agit d’une prolifération blastique[3] myéloïde détruisant l’architecture des tissus dans lesquels elle se développe, le plus souvent la peau, le tractus digestif, les ganglions lymphatiques ou les muqueuses. Ces manifestations peuvent être isolées et apparaître de novo ou être présentes au diagnostic d’une LMA. Elles peuvent aussi être le témoin, isolé ou conjoint d’une atteinte médullaire, d’une rechute de LMA.

Les sarcomes myéloïdes isolés, définis comme les formes sans atteinte médullaire au diagnostic, représenteraient deux à quatre pourcents des LMA de l’enfant. Les sarcomes myéloïdes semblent plus fréquents chez les enfants de bas âge, avec un âge médian au diagnostic de cinq ans, et leur incidence semble décroître avec l’âge, pour atteindre deux à cinq pourcents des LMA de l’adulte. Leur pronostic semble plus sombre quand ils entreprennent la peau ou sont conjoints à une atteinte médullaire de la LMA. Chez l’adulte notamment, le pronostic serait ainsi lié au tissu atteint.

Les causes de la croissance des blastes dans le tissu cutané ou les autres niches ne sont pas connues à ce jour. Une hypothèse serait que les blastes des sarcomes myéloïdes ne pourraient croître dans la moelle osseuse et nécessiteraient pour leur croissance la présence de facteurs extramédullaires. La nécessité de comprendre les mécanismes moléculaires à l’origine des sarcomes myléoïdes tant chez les enfants que chez les adultes est donc d’une grande importance et l’identification des voies de signalisation sous-tendant leur croissance pourrait permettre la découverte de thérapies ciblées.

Lors de travaux précédents, notre équipe a identifié un rôle potentiel pour des mutations activatrices de JAK2 et pour plusieurs autres complexes transcriptionnels dans un cas de sarcome myéloïde accompagnant une LMA. Ces découvertes sont à l’origine des principaux objectifs de ce projet qui vise à déterminer les bases moléculaires pour le traitement de LMA et/ou de sarcomes myéloïdes pédiatriques réfractaires et le rôle des mutations acquises ou congénitales de la voie JAK-STAT et des complexes transcriptionnels STAT dans les LMA avec sarcome myléoïde.